编者按：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》近期已在《中华病理学杂志》发表。本指南基于国内临床实践数据及结合中国国情，以国内上市靶向治疗药物及体外诊断检测试剂为导向制定，重在对分子病理检测临床实践的指导。为了更好地让读者理解指南，阿斯利康联合91360智慧病理网邀请国内临床及病理专家就本指南中的相关问题进行解读。本期91360智慧病理网邀请上海交通大学附属胸科医院陆舜教授就目前EGFR靶向治疗药物的种类、靶向EGFR药物发生耐药的可能机制、靶向药物耐药后如何进行治疗以及对于靶向药物耐药后应如何进行分子检测向大家进行介绍。
陆舜
主任医师，博士生导师，二级教授上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌学组组长
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
EGFR靶向治疗药物的耐药机制及治疗策略
非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占所有肺癌80-85%，其中腺癌为主要组织学类型。随着分子技术的发展和靶向药物的研发，目前临床上已经出现了多种针对EGFR的抑制剂，使得EGFR敏感突变性肺癌患者的生存时间大大延长。然而，随着靶向EGFR的靶向药物广泛使用，临床上发生靶向药物耐药的病例也越来越多。了解晚期NSCLC患者EGFR靶向治疗药物的耐药机制，准确识别耐药的基因改变，有助于临床医生选择更加合适的治疗方案，提高晚期NSCLC的治疗效果。1.EGFR靶向治疗药物的相关介绍
目前靶向EGFR治疗药物根据药物已更新到第四代。第一代药物主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，首款EGFR-TKI吉非替尼于2003年获得FDA批准上市。第一代药物主要通过与ATP竞争性结合的方式，抑制EGFR蛋白功能，主要针对19号外显子缺失和21号外显子点突变。但一代EGFR-TKIs容易发生耐药，通常发生在连续用药1年左右。第二代药物为阿法替尼和达克替尼，该药除了与EGFR上ATP结合位点竞争性可逆地结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残疾发生烷基化作用或共价键结合，与第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI在延长了耐药出现时间，但不能用于第一代EGFR-TKI后发生耐药突变的患者。第三代靶向药物是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因位点突变（T790M），具有高度的特定基因位点突变选择性，包括已经上市的奥西替尼、阿美替尼等，AZD9291是一种口服的、不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，也是首个用于治疗T790M阳性非小细胞肺癌的药物。另外，奥希替尼的入脑性更强，对于发生了脑转移的患者同样具有较好的疗效。2016年5月世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药EAI045，即第四代靶向药。
2.EGFR靶向治疗药物耐药的机制
2.1 原发性耐药
原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应，占7%—13%。目前原发性耐药的主要机制有：1）EGFR T790M突变；2）抑癌基因PTEN缺失或突变引起PI3K/Akt信号通路异常活化；3）胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)改变；4）核因子κB(NF-κB)信号通路的异常活化；5）促凋亡蛋白Bcl-2相互作用细胞死亡介导因子(BIM)基因多态性缺失等。
2.2 获得性耐药
EGFR-TKI治疗的获得性耐药具有以下几方面特点:1）既往接受过 EGFR-TKI 单药治疗；2）存在与药物敏感性相关的EGFR基因突变，且患者还具有EGFR-TKI治疗的明显临床效益。EGFR-TKI获得性耐药的机制目前认为比较复杂，主要有：1）EGFR基因的二次突变，即EGFR基因20外显子在吉非替尼治疗的过程中发生二次突变，继而导致EGFR 790位的苏氨酸变为甲硫氨酸，以及EGFR T790M二次突变，790位置错义突变后，使苏氨酸变成蛋氨酸，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了EGFR-TKI与EGFR的结合，同时导致EGFR与ATP亲和力的增加而重新激活，进而导致耐药的出现；EGFR的D761Y和L747突变；2）BRAF突变：V600E突变导致EGFR下游通路突变；3）PIK3CA突变：E545突变激活PI3K/AKT通路并导致吉非替尼耐药；4）PTEN缺失，可导致吉非替尼的获得性耐药；5）MET扩增，主要通过激活ERBB3-PI3K信号来持续活化下游信号通路，并告知EGFR-TKI耐药；6）HER2扩增：研究发现EGFR-TKI耐药患者中HER2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性；7）表型的改变，主要发生EMT转化，NSCLC变成SCLC；8）其他包括MAPK激活和FGFR1扩增等。
3.EGFR靶向治疗药物耐药的分子检测
2019年ASCO会议上报道，单基因序贯检测不仅样本消耗大，可能会延误患者最佳治疗时机。传统PCR检测（比如dd-PCR，ARMS-PCR）一次仅检测一个基因，并且仅能检测已知热点突变，限制性较大。目前EGFR-TKI的耐药机制已经基本明确，大部分是由EGFR T790M的获得性突变，约占50%。其他机制包括MET基因扩增、KRAS突变、BRAF突变等。因此，对于第一、二代 EGFR‐TKI耐药患者，优先推荐进行T790M检测(qRT‐PCR或二代测序)。也可同时与其他耐药机制进行检测或T790M 检测阴性后用高通量技术(二代测序)进行其他耐药机制的检测。第三代TKI 耐药患者，推荐进行二代测序检测耐药机制。通过NGS检测，可以一次性全面获取患者的基因突变信息，具有最佳的时间经济效益，为患者带来最佳临床获益。
4.EGFR靶向治疗药物耐药后的治疗策略
EGFR靶向药物的耐药分为原发和继发耐药，对于原发耐药，目前最佳治疗策略尚不清楚。对于EGFR 21 L858R突变疗效欠佳的NSCLC患者可采用二代EGFR_TKI(达可替尼)、一代EGFR-TKIs加量治疗（埃克替尼）、EGFR-TKIs联合抗血管治疗和EGFR-TKIs联合化疗进行治疗。对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，优先选择第三代EGFR-TKIs奥希替尼。对于继发性耐药后的晚期NSCLC患者的处理，主要根据引起继发性耐药的机制针对性使用相应的靶向治疗药物，如EGFR敏感突变合并CDK4/6基因或MET扩增的原发耐药患者，可采用EGFR-TKIs联合CDK4/6抑制剂或MET抑制剂的双靶向药物治疗模式。针对BIM缺失可采用EGFR-TKIs联合化疗作为一线治疗。对于共突变的NSCLC患者则联合多靶点EGFR-TKIs治疗。
小结
晚期NSCLC患者虽然经过EGFR-TKI治疗取得较好的临床疗效，但随着靶向药物的持续使用，部分患者会导致继发性耐药。了解耐药的机制可有助于临床针对性治疗。由于晚期NSCLC取样困难，为了能够完全了解耐药的基因改变，建议采用NGS检测技术，以取得更好的社会效益。对于晚期NSCLC靶向治疗耐药后患者的处理，需要根据耐药的机制进行联合用药，而且，对于这方面的临床研究也在不断探讨和深入，将来会有越来越多的药物进入临床，使患者获得最大的生存。
参考文献
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5. 周彩存. EGFR-TKI耐药处理共识。
CN-78725
